腫瘤是嚴重威脅人類健康的高發(fā)病率和高死亡率性疾病，研究表明，平均每四個死亡病例中就有一個是腫瘤，因此，早期診斷和早期治療是防治腫瘤與降低死亡率的zui有效辦法。自1978年Herberman提出腫瘤標志物（tumormarkers，TM）的概念后，許多與腫瘤相關(guān)的生化、免疫指標不斷被發(fā)現(xiàn)，提供了實現(xiàn)腫瘤早期檢測的可能途徑。目前，隨著腫瘤分子生物學(xué)和免疫學(xué)及人類基因組計劃的進展，這個領(lǐng)域已成為腫瘤基礎(chǔ)和臨床研究的熱點。
TM是指在惡性腫瘤的發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細胞的基因表達而合成分泌的，或是由機體對腫瘤發(fā)生反應(yīng)而異常產(chǎn)生或升高的，反映腫瘤存在和生長的一類物質(zhì)。TM包括蛋白質(zhì)、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因產(chǎn)物等，存在于患者的血液、體液、細胞或組織中，可用生物化學(xué)、免疫學(xué)及分子生物學(xué)等方法進行測定，對腫瘤的輔助診斷、鑒別診斷、療效觀察、監(jiān)測復(fù)發(fā)及預(yù)后評價具有一定價值。
一、理想的腫瘤標志物
從臨床診斷腫瘤的需求考慮，人們設(shè)想的理想TM應(yīng)具有以下特性：①靈敏度高，能早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷腫瘤；②特異性好，僅腫瘤患者呈陽性，能對良、惡性腫瘤進行鑒別診斷；③能對腫瘤進行定位，具有器官特異性；④與病情嚴重程度、腫瘤大小或分期有關(guān)；⑤能監(jiān)測腫瘤治療效果和腫瘤的復(fù)發(fā)；⑥能預(yù)測腫瘤的預(yù)后。
二、腫瘤標志物的臨床應(yīng)用
隨著分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)的發(fā)展，人們逐漸認識到癌癥屬于基因性疾病，每種癌癥都有自己的分子生物學(xué)特征，這些分子標志物可應(yīng)用于臨床，檢測癌細胞?，F(xiàn)有熒光原位雜交（FISH）、多聚酶鏈反應(yīng)（PCR）和酶聯(lián)免疫吸附實驗（ELISA）等高敏感度的方法，能從染色體、DNA、mRNA或蛋白水平檢測少量的癌細胞，這些方法結(jié)合細胞磁珠／流式分選（MACs／FACs）可提高檢測樣本中微小轉(zhuǎn)移性病灶，對無癥狀患者的復(fù)發(fā)作出早期診斷，提供分子分期及判斷預(yù)后。
（一）腫瘤普查、篩選項目的應(yīng)用由于大部分TM既無器官特異性、又無良好腫瘤特異性，在正常人群，特別是良性病變中也可能存在，且與惡性腫瘤在濃度水平上存在交叉，同時，一般TM在癌變初期敏感性很低（約15%~20％），因此，TM通常不適宜于大范圍無癥狀人群的普查，只有個別指標〔如甲胎蛋白（APF）和前列腺特異性抗原（PSA）〕可用于對高危人群篩查。
（二）生物特點和疾病階段的判定大多數(shù)情況下，TM濃度與腫瘤的大小和臨床分期之間存在著一定的關(guān)聯(lián)：腫瘤越大，細胞數(shù)越多，腫瘤細胞合成和分泌TM的速度越快，血液循環(huán)中TM的濃度越高。但由于各期腫瘤的TM濃度變化范圍較寬，會有相互重疊的現(xiàn)象發(fā)生，因此目前還不能根據(jù)TM的濃度高低來判斷腫瘤的大小和進行臨床分期。
（三）療效與預(yù)后的判斷臨床可通過對TM在治療前、后及隨訪中濃度變化的監(jiān)測來了解腫瘤治療是否有效，并判斷預(yù)后。惡性腫瘤在治療后，TM濃度變化與療效之間有一定相關(guān)性：①治療后TM濃度降至正常參考水平以下，提示治療有效，預(yù)后良好；②濃度下降但未到正常參考水平，提示腫瘤殘留或腫瘤轉(zhuǎn)移；③濃度下降至正常參考水平，但一段時間后又重新升高，提示腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。通常在病程監(jiān)測中，TM濃度增加或降低與疾病的預(yù)后密切相關(guān)：TM的基礎(chǔ)水平越高，表示越可能處于癌癥晚期，預(yù)后較差；TM的基礎(chǔ)水平正?；騼H輕微升高，預(yù)示著極有可能腫瘤不再復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)時間延長或存活時間長。
（四）多項TM的聯(lián)合應(yīng)用，提高檢測效率為提高TM的輔助治療價值，可進行多項TM的聯(lián)合檢測，合理選擇幾項靈敏度、特異性能互補的TM組成*組合進行聯(lián)合檢測，可提高腫瘤陽性檢出率，彌補靈敏度和特異性的不足，對每一種TM檢測能夠定期進行跟蹤觀察，這樣能去除假陽性和假陰性的存在，也是解決特異性不強的方法。
（五）免疫定位診斷可以應(yīng)用放射性核素標記的抗腫瘤單克隆抗體，注入患者體內(nèi)，進行影像定位，即放射免疫顯像（RII），或在手術(shù)中，注入患者體內(nèi)，以示蹤指導(dǎo)手術(shù)切除部位，即放射性免疫導(dǎo)向手術(shù)（RIGS）。若RII檢查結(jié)果陽性，在排除假陽性的可能后可確診；但結(jié)果若陰性，則不能排除腫瘤的存在，因為待測腫瘤可能不表達該放射性核素標記抗體所針對的抗原決定簇。
（六）免疫靶向治療將放射性核素、毒素或化療藥物與抗腫瘤抗體結(jié)合，以抗體所針對的腫瘤細胞膜相關(guān)抗原、即TM為靶位，進行導(dǎo)向治療。其zui大的優(yōu)點是治療物質(zhì)與腫瘤細胞接近，對腫瘤殺傷強，對正常細胞影響較小。
三、腫瘤標志物檢測的臨床應(yīng)用原則
TM的應(yīng)用價值取決于其敏感度和特異度。然而目前臨床實驗室常用的TM中，大多數(shù)的敏感性或特異性均不高，在TM檢測和臨床應(yīng)用中，應(yīng)對其有一個全面的了解，對優(yōu)點和局限性有一個充分的認識。
（一）高危人群篩查的應(yīng)用原則應(yīng)用TM對高危人群進行篩查時應(yīng)遵循下列原則：（1）TM對早期發(fā)現(xiàn)具有較高的靈敏度；（2）測定方法的靈敏度、特異性和重復(fù)性好（如AFP和PSA）；（3）篩查費用經(jīng)濟、合理；（4）對篩查中TM異常增高，但無癥狀和體征的患者，必須復(fù)查和隨訪。
（二）腫瘤臨床診斷和病程監(jiān)測的應(yīng)用原則
1、動態(tài)監(jiān)測：TM測定的臨床價值在于動態(tài)觀察。每個腫瘤患者對于各種TM都有各自的基礎(chǔ)水平。大多數(shù)患者在患癌癥之前，各種標志物的個體正常水平是未知的，可能非常低，也可能接近參考區(qū)間上限，甚至高于上限。因此健康成人參考區(qū)間上限并無很大意義，相反每個患者TM水平的動態(tài)變化才是至關(guān)重要的，有時甚至在參考區(qū)間內(nèi)的濃度變化也是有價值的。
一些非惡性疾病也可引起TM濃度升高，但大多是一時性，而惡性腫瘤引起TM濃度升高則是持續(xù)性的，因此，每隔2~3周連續(xù)測定可以排除假陽性。另外，血清TM濃度水平動態(tài)變化方向和變化幅度，對于判斷惡性腫瘤的療效與復(fù)發(fā)是非常重要的。治療有效，TM濃度呈持續(xù)性下降；TM濃度下降緩慢或不下降，提示治療無效或手術(shù)后有腫瘤組織殘留；若連續(xù)3次（每次間隔2~4周）測定值均有較大幅度升高，則預(yù)示腫瘤復(fù)發(fā)。
2、定期檢測：應(yīng)根據(jù)不同患者、不同的腫瘤制定不同時間表。一般而言，治療前應(yīng)對每個患者測定TM，通過1~2次檢測確定個體基礎(chǔ)值。治療后2~14天內(nèi)（測定時間應(yīng)根據(jù)TM半衰期而定），進行第1次TM值療效檢測。在剛開始的第1~2年，應(yīng)每月定期檢測，至TM濃度明顯下降后，每3個月測定1次。第3~5年，每半年檢測1次。第5~7年，每年1次。每次改變治療方案，或懷疑復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移時，應(yīng)及時測定TM濃度，如發(fā)現(xiàn)明顯增高，應(yīng)在1個月后復(fù)查1次，連續(xù)2次升高，提示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。
3、聯(lián)合檢測：同一種腫瘤或不同類型的腫瘤可有一種或幾種TM異常，同一TM也可在不同的腫瘤中出現(xiàn)，因而，多指標應(yīng)用可在某一范圍內(nèi)尋找有效的診斷和監(jiān)測TM。此外，腫瘤組織和細胞的發(fā)生、發(fā)展是復(fù)雜的多步驟過程，腫瘤常有多種TM的異常，且在其不同的發(fā)展階段或不同的腫瘤細胞類型中，TM可能還有所不同。為提高TM的輔助診斷價值，確定何種或哪幾種TM可作為治療和復(fù)發(fā)以及預(yù)后評估的監(jiān)測指標，應(yīng)進行TM聯(lián)合檢測。但聯(lián)合檢測指標須經(jīng)科學(xué)分析、嚴格篩選。在上述前提下，合理選擇幾項靈敏度、特異性能互補的TM組成*組合，進行聯(lián)合檢測，通過臨床應(yīng)用，以循證醫(yī)學(xué)觀點來評價和修改聯(lián)合檢測的TM組合。
四、腫瘤標志物使用過程中應(yīng)注意的問題
（一）確定正常參考值及判斷結(jié)果時，實驗室提供的“正常參考值”往往與臨床所見相差甚遠。重要的是，比較被檢者在觀察期中不同時間，或經(jīng)臨床治療前后有關(guān)TM水平的變化。
（二）檢測結(jié)果必須與臨床其他檢查結(jié)果進行綜合分析。由于TM的特異性、敏感性均存在局限性，因此檢測結(jié)果不能獨立作為診斷的依據(jù)，必須與臨床患者狀況、體征檢查、X線、內(nèi)窺鏡，及超聲波檢查等各種診斷手段結(jié)果綜合分析、判斷。
（三）在腫瘤臨床診治中的作用除極少數(shù)TM（AFP、PSA）外，大都不適用于腫瘤的初篩。TM主要應(yīng)用于鑒別診斷、病程分析、療效監(jiān)測、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)、治療指導(dǎo)及預(yù)后判斷。
（四）比較針對一種腫瘤的不同標志，選擇出*標志，相互補充，從而提高診斷的陽性率。在聯(lián)合應(yīng)用多種TM提高敏感性的同時，還要注意其特異性的下降。因此，選擇出*組合，即敏感性高、特異性無明顯下降、組合項目zui少，可以極大地提高血清TM檢測的有效性，避免盲目性，降低檢查費用。
（五）重視室內(nèi)質(zhì)控、室間質(zhì)評及質(zhì)量保證，加強管理，包括儀器的維護、試劑的選擇、實驗條件及流程規(guī)范。手工ELISA每次每板均應(yīng)有陽、陰性對照及標準曲線的測定。雖然，迄今所知的TM還沒有任何一個敏感性與特異性均能達到100％的程度，但是，當其應(yīng)用合理時，的確可為臨床提供非常有用的信息。因此，很多TM的測定在臨床常規(guī)診斷中已經(jīng)成為輔助工具。血清TM*組合的研究也應(yīng)在腫瘤檢驗中引起注意。
五、常見的腫瘤標志物生物學(xué)意義
（一）甲胎蛋白（AFP）應(yīng)用于原發(fā)性肝細胞癌、卵巢胚竇癌、睪丸非精原細胞癌的檢測。AFP是原發(fā)性肝癌診斷中*的TM，我國原發(fā)性肝癌患者中60％~70％為AFP陽性。凡AFP＞500μg/L持續(xù)1個月或AFP>200μg／L持續(xù)2個月而無肝炎活動證據(jù)，排除妊娠和生殖腺內(nèi)、外胚胎性腫瘤，應(yīng)高度懷疑肝癌。AFP對原發(fā)性肝癌的臨床價值包括：（1）在各種診斷方法中專一性僅次于病理檢查，假陽性率為2％；（2）目前的早期診斷方法之一，可在癥狀出現(xiàn)前6~12個月做出診斷；（3）靈敏地反映了病情變化和治療效果；（4）有助于亞臨床期復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的發(fā)現(xiàn)。
（二）癌胚抗原（CEA）應(yīng)用于由內(nèi)胚層分化而來的惡性腫瘤，如腺體腫瘤（乳腺癌、肺腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌），檢出陽性率較高。癌性胸腹水、胃液可先于血清出現(xiàn)陽性表現(xiàn)。由于在某些良性腫瘤如腸息肉中CEA也發(fā)現(xiàn)有增高，因此特異性不強，不能用于腫瘤篩選試驗，但可作為結(jié)直腸癌臨床分期指標和病情動態(tài)檢測項目之一。
（三）糖類抗原（CA19-9）又稱胃腸道癌性抗原，應(yīng)用于胰腺癌、膽管癌的檢測，結(jié)腸癌、胃癌也可以有較高陽性檢出率。其中，胰腺癌和膽囊癌患者血清CA19-9明顯升高，晚期患者更加顯著，敏感度為65％~87％，特異性78％~94％。此外，CA19-9還可作為肝癌患者AFP聯(lián)合檢測指標，特別對AFP陰性原性肝癌患者，CA19-9有相當?shù)年栃詸z出率。
（四）糖類抗原（CA125）應(yīng)用于婦科惡性腫瘤的鑒別診斷，如卵巢上皮細胞癌、漿液性囊性癌、內(nèi)膜樣癌、粘液性囊性癌、透明細胞癌、惡性纖維上皮癌、惡性間皮瘤、生殖細胞癌等，CA125水平均可明顯增高。對肝癌、肺癌、結(jié)腸癌的診斷也有一定的參考價值。
（五）糖類抗原（CA15-3）是一種與人類乳腺癌相關(guān)的抗原，是乳腺癌追蹤監(jiān)視的特異指標，也是乳腺癌治療后監(jiān)視復(fù)發(fā)較好的觀察指標。乳腺癌伴有肝及骨轉(zhuǎn)移時，CAl5-3增高。卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌有一定陽性檢出率。
（六）糖類抗原（CA724）從乳腺癌的肝轉(zhuǎn)移病灶中分離出一種腫瘤相關(guān)蛋白，對胃癌敏感度為60％，均高于CA19-9和CEA，亦適合胃癌術(shù)后及化療患者作為療效觀察和追蹤復(fù)發(fā)指標。糖類抗原對膽道系統(tǒng)、結(jié)腸、直腸、胰腺腫瘤亦有一定敏感性，可作為聯(lián)合檢測參考指標。
（七）血清鐵蛋白是人體除血紅蛋白以外含鐵zui豐富的蛋白質(zhì)，可用于原發(fā)性肝癌檢測，與AFP聯(lián)合檢測，可明顯提高檢測陽性率。在消化道腫瘤、鼻咽癌、乳腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移及肝、淋巴腺轉(zhuǎn)移時可明顯升高，可作為治療后動態(tài)觀察，有利于轉(zhuǎn)移癌發(fā)現(xiàn)或預(yù)后判斷。
此外，還有肺癌抗原CYFRA21-1、神經(jīng)特異性烯醇化酶、前列腺酸性磷酸酶、前列腺特異抗原、堿性磷酸酶及同工酶、肌酸激酶及同工酶、乳酸脫氫酶及同工酶，對有關(guān)腫瘤的診斷及觀察治療后的康復(fù)，判斷轉(zhuǎn)移及預(yù)后有很大作用。常見TM的英文簡稱及主要臨床應(yīng)用見表1（略）。
20世紀80年代以來，TM開始大量涌現(xiàn)，所能使用的單克隆抗體數(shù)以千計，且新的抗體正在不斷問世，但人們至今尚未發(fā)現(xiàn)一種標志物為癌細胞所*，病理診斷仍然是判斷腫瘤zui可靠手段。盡管目前TM還不能用于臨床確診，但在療效監(jiān)測、預(yù)后、指示復(fù)發(fā)和高危人群的普查中具有*的價值，其發(fā)展空間將會更加廣泛和深入。
